各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：
為規(guī)范疫苗研發(fā)行為，指導(dǎo)疫苗研究單位科學(xué)地開展研究工作，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》及《藥品注冊管理辦法》，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》等6個技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們，并請轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。
國家食品藥品監(jiān)督管理局
二○○五年十月十四日
預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則
前 言
由病毒、細(xì)菌或其他病原微生物為起始材料，經(jīng)培養(yǎng)增殖制成的減毒、滅活的病原體，或再經(jīng)純化、裂解、亞單位（包括細(xì)菌類毒素）等方法處理制備的富含免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)而達(dá)到預(yù)防某種疾病的產(chǎn)品，為預(yù)防用疫苗。
本指導(dǎo)原則適用于用病毒、細(xì)菌或其他病原微生物制備的預(yù)防用疫苗，其目的是為該類制劑提供一個共同的原則，指導(dǎo)制定臨床前研究的方案，和確定具體的研究內(nèi)容。
一、基本原則
（一）應(yīng)符合國家《藥品管理法》等相關(guān)法律法規(guī)的要求；
�。ǘ⿲λA(yù)防的疾病的流行情況進(jìn)行研究,包括疾病的危害程度 所涉及的人群及病原的型和亞型等；
�。ㄈ⿲ρ兄圃擃愔破酚糜陬A(yù)防疾病的有效性、安全性及必要性進(jìn)行分析；
�。ㄋ模⿷�(yīng)對該制品用于預(yù)防該疾病的利益風(fēng)險比進(jìn)行研究。根據(jù)該制品的預(yù)防方案可能達(dá)到的效果及可能出現(xiàn)的副作用或危害，對總體的利弊權(quán)衡進(jìn)行評價，并提出擬采取避免或減少其危害性或副作用的措施。這種評價將是該方案能否獲得批準(zhǔn)的重要依據(jù)之一。
二、用于疫苗研究用的菌毒種
研究疫苗所用的菌毒種必須證明為引起本病的細(xì)菌、病毒或其他病原體，如該菌毒株分離自人體，下述內(nèi)容必須清楚。
�。ㄒ唬┚局昝Q及來源：
1．菌毒株名稱
2．菌毒株來源
�。�1）分離菌毒株的宿主一般情況；
�。�2）發(fā)病地點、發(fā)病日期；臨床確診日期、實驗室確診日期；病人病程及病人轉(zhuǎn)歸。
3．菌毒株分離原樣本： 咽試子、漱口液、痰液、血液、糞便、尿液、尸解標(biāo)本的組織名稱；取樣日期；取樣時病人的病期。
4．鑒于人類的血液在同一時間內(nèi)較少感染多種病毒或細(xì)菌，而咽試子、漱口液、痰液、尿液、糞便等樣品難免污染其他外源因子，因此用病人血液分離的菌、毒株較適宜用于研究疫苗。
5．分離菌、毒株的其他自然樣本名稱、來源、數(shù)量、取樣方法等。
（二）菌、毒株分離過程
1．用細(xì)胞分離病毒，所用細(xì)胞名稱、代次、來源應(yīng)清楚，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞無菌檢測、支原體和外原因子等檢測；病毒分離不宜使用腫瘤原性的細(xì)胞系。盡可能使用非腫瘤原性細(xì)胞，如人二倍體細(xì)胞或Vero細(xì)胞等。
2．用動物分離病毒，對所用動物名稱、品系、級別、年齡、接種途徑、飼養(yǎng)條件和制備毒種的動物臟器名稱等須詳細(xì)記載；如再適應(yīng)到細(xì)胞，則還應(yīng)參照上述對分離用細(xì)胞的要求。
3．確定分離菌株所用培養(yǎng)基名稱、種類，以及分離培養(yǎng)的溫度和條件。
�。ㄈ┚⒍局攴蛛x傳代特性
應(yīng)包括樣品處理方法、首次盲傳確證菌毒株陽性代次、菌毒株確證檢定方法、每代培養(yǎng)天數(shù)、病毒滴度、滴定方法、動物是否發(fā)病或死亡等資料。
�。ㄋ模┚痉N建立和保存
應(yīng)包括原始菌毒種代次、滴度，添加的保護(hù)劑的名稱和濃度、存儲條件等資料；原代菌毒種是指已適應(yīng)到可生產(chǎn)疫苗的細(xì)胞或培養(yǎng)基，可穩(wěn)定傳代、保留抗原性、并經(jīng)過檢定可用于疫苗生產(chǎn)的菌毒種。種子批的建立應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》“生物制品制品檢定用菌毒種管理規(guī)程”的要求，應(yīng)對種子批進(jìn)行菌毒種的傳代和限定代次的研究，以證明主種子和工作種子批在規(guī)定代次內(nèi)的生物學(xué)特性與原始菌毒種的一致性。
（五）菌毒種的檢定
1．鑒別試驗：可采用血清學(xué)、生物學(xué)、核酸序列分析等方法證明為該菌毒種。明確該病原體及其它相關(guān)生物分子的基因序列及結(jié)構(gòu)，并與我國主要流行株的核苷酸和氨基酸同源性進(jìn)行分析以及明確其血清型、亞型和/或基因型，對該種基因型或血清型的流行情況進(jìn)行分析，若存在不同的血清型或基因型，應(yīng)對所選擇的血清型或基因型與其它血清型或基因型交叉反應(yīng)或交叉保護(hù)性進(jìn)行分析和研究。
2．無菌檢查：按照現(xiàn)行版《中國藥典》的要求進(jìn)行，應(yīng)符合規(guī)定。
3．外源因子檢查：按照現(xiàn)行版《中國藥典》的相關(guān)要求進(jìn)行，應(yīng)符合規(guī)定，取樣量應(yīng)足夠檢測試驗的需要。
4．?dāng)U增能力和感染性滴度：應(yīng)能達(dá)到按生產(chǎn)工藝要求順利生產(chǎn)合格疫苗的要求。應(yīng)建立測定菌毒種擴(kuò)增能力和感染性滴度的方法和標(biāo)準(zhǔn)，并提供這些擴(kuò)增能力和感染性滴度與疫苗有效性之間的相關(guān)性數(shù)據(jù)。
5．免疫原性檢查：菌毒種的免疫原性是衡量該疫苗是否有效的重要指標(biāo)，應(yīng)制定和建立測定菌毒種免疫原性的有效方法和標(biāo)準(zhǔn)，以評估該候選菌毒種能否進(jìn)行疫苗生產(chǎn)。
6．減毒特性
�。�1）如研制減毒活疫苗應(yīng)對原始菌毒株的生物學(xué)、血清型、基因型和免疫原性進(jìn)行研究；減毒方法、減毒過程、減毒程度和減毒后的生物學(xué)、血清型、基因型和免疫原性，并進(jìn)行減毒前后的特性對比，尤其要對減毒后的安全性和免疫原性作出確切的結(jié)論；
�。�2）應(yīng)建立減毒特性指標(biāo)的驗證方法、動物模型和減毒后安全性的標(biāo)準(zhǔn)以及檢測和警戒毒力回復(fù)的依據(jù)等；
�。�3）對制備注射劑的減毒活疫苗，除一般的外源因子檢測外，還應(yīng)驗證無逆轉(zhuǎn)錄病毒的污染。該驗證方法可采用PERT法；
�。�4）如已知該病毒具有嗜神經(jīng)毒性，其驗證要求可參考《IABS Scientific workshop on neurovirulence test for live virus vaccines, WHO,31 January 2005》。
三、疫苗的生產(chǎn)工藝研究
�。ㄒ唬┙⒕痉N庫
應(yīng)建立三級種子庫。對種子庫的遺傳穩(wěn)定性進(jìn)行分析，明確該種子庫可以傳代的次數(shù)。生產(chǎn)用菌毒種、細(xì)胞和涉及生產(chǎn)的工藝技術(shù)應(yīng)注意專利，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)專利查詢。
�。ǘ┥a(chǎn)用細(xì)胞和/或培養(yǎng)基
1．生產(chǎn)用細(xì)胞應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》中“生物制品生產(chǎn)用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程”的要求，如用傳代細(xì)胞系應(yīng)建
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