各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：
為全面提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，國家局下發(fā)了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》（國食藥監(jiān)辦〔2009〕28號）。為進一步控制中藥注射劑安全風險、做好安全性再評價工作，現(xiàn)就有關事項通知如下：
一、全面開展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風險排查，切實控制中藥注射劑安全隱患
為提高中藥注射劑的生產(chǎn)及質(zhì)量控制水平，國家局組織制定了《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點》（附件1）（以下簡稱《質(zhì)量控制要點》）。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)必須對照《質(zhì)量控制要點》要求，全面排查本企業(yè)在藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方面存在的問題和安全風險，主動采取有效措施，切實控制安全風險，提高產(chǎn)品質(zhì)量。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)要強化對原輔料供應商的審計，加強對制劑穩(wěn)定性、產(chǎn)品批間一致性的研究工作，要特別注意對熱原、無菌和無效高分子物質(zhì)控制的自我檢查，并開展關鍵工藝的驗證工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)經(jīng)自查不能控制產(chǎn)品質(zhì)量風險的，應立即主動停產(chǎn)，或主動注銷藥品批準證明文件。自查結(jié)束后，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應將自查整改結(jié)果報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。
中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應指定專門機構(gòu)或人員，負責藥品不良反應報告和監(jiān)測工作，對發(fā)生的藥品不良反應和質(zhì)量投訴，要及時分析調(diào)查，發(fā)現(xiàn)存在安全隱患的藥品應主動召回，確保臨床用藥安全。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應當按照《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》（局令第24號）的要求，結(jié)合衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)管局、國家中醫(yī)藥局《關于進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2008〕71號），盡快完善藥品說明書的用法、不良反應、注意事項和配伍禁忌等項內(nèi)容，指導臨床合理用藥，降低臨床使用風險。
各�。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門要積極組織本轄區(qū)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)做好生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風險排查工作。要在前期注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查工作基礎上，檢查企業(yè)按照《質(zhì)量控制要點》自查整改的情況，重點核查企業(yè)工藝驗證、產(chǎn)品說明書完善等方面的情況，并組織專家對本轄區(qū)內(nèi)的中藥注射劑的安全性進行分析評估。根據(jù)核查和專家評估意見，對于未按照《質(zhì)量控制要點》自查整改或經(jīng)檢查仍存在安全隱患的，應責令企業(yè)立即停產(chǎn)整改。2009年12月31日前，各�。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門應將本轄區(qū)中藥注射劑企業(yè)的風險排查情況和相關處理決定報國家局。
二、組織綜合評價，保證中藥注射劑安全有效質(zhì)量可控
為做好本次中藥注射劑的安全性再評價工作，國家局組織制定了《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》（附件2）（以下簡稱《基本技術要求》），中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應對照《基本技術要求》主動開展研究工作。國家局根據(jù)中藥注射劑的生產(chǎn)狀況、臨床使用情況、不良反應監(jiān)測情況、藥品標準、藥品抽驗結(jié)果等情況，分類進行再評價。
（一）對于臨床已經(jīng)不使用并且長期停產(chǎn)的中藥注射劑，藥品生產(chǎn)企業(yè)應主動注銷藥品批準證明文件。
（二）對于存在嚴重安全隱患的中藥注射劑，國家局將組織開展評價工作，不能保證用藥安全、不能控制風險或處方不合理的品種，予以淘汰或撤銷其批準證明文件。
（三）國家局分期分批組織對重點品種進行風險效益評價，第一批擬開展風險效益評價的品種為雙黃連注射劑和參麥注射劑。
1.生產(chǎn)企業(yè)應對照《基本技術要求》，開展相應研究工作。
2.生產(chǎn)企業(yè)完成相關研究后，須按照《中藥注射劑安全性再評價報送資料要求》（附件3）準備資料。2009年12月31日前，應將已完成的藥學研究部分的資料上報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門，需開展非臨床研究和臨床研究的應連同研究方案一并上報。2010年12月31日前，應將全部研究資料上報所在地省級藥品監(jiān)督管理部門。
3.各�。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門在2個月內(nèi)組織對企業(yè)上報的資料進行形式審查，并對生產(chǎn)現(xiàn)場和研究情況進行核查，提出審核意見，連同企業(yè)報送資料一并報送國家局藥品評價中心。
4.國家局組織相關單位和專家對再評價品種不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)進行匯總分析，并組織藥檢機構(gòu)對擬開展再評價的品種開展評價性抽驗。
5.國家局將組織對企業(yè)上報的工藝驗證等資料進行現(xiàn)場檢查，并結(jié)合處方工藝核查、評價性抽驗結(jié)果、藥品不良反應監(jiān)測情況、質(zhì)量標準控制情況、省局的核查評估意見以及企業(yè)開展的研究結(jié)果等情況，組織有關單位和專家按照《基本技術要求》，對再評價品種的安全性、有效性、質(zhì)量可控性以及企業(yè)風險管理能力進行綜合評價。
6.國家局根據(jù)綜合評價結(jié)論及相關情況，提出再評價意見。該補充研究的，布置補充研究；該修改完善說明書的，要求修改完善說明書；該提高完善質(zhì)量標準的，開展質(zhì)量標準完善提高工作；對生產(chǎn)質(zhì)控等方面存在嚴重安全隱患的企業(yè)，應責令其停止生產(chǎn)；對于風險大于利益的品種，取消國家標準或撤銷藥品批準證明文件。
7.企業(yè)對評價結(jié)論持有異議，應在60個工作日內(nèi)以書面形式，提出復審申請并說明復審理由。國家局應在3個月內(nèi)組織專家進行復審，復審期間生產(chǎn)企業(yè)仍須按國家局已有的處理意見執(zhí)行。
（四）對于其他中藥注射劑品種，各藥品生產(chǎn)企業(yè)應參照《基本技術要求》主動開展相關研究，控制風險保證質(zhì)量。
（五）凡停止生產(chǎn)的中藥注射劑品種，企業(yè)擬恢復生產(chǎn)，應省級藥品監(jiān)督管理部門報告，經(jīng)處方工藝核查，并對照《質(zhì)量控制要點》開展風險排查，符合要求后，方可恢復生產(chǎn)。不生產(chǎn)的中藥注射劑品種不能開展再評價。
三、加快中藥注射劑標準提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量
中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)要按照相關技術要求，積極研究原料藥、中間體和制劑的質(zhì)量標準，提高企業(yè)內(nèi)控標準，保證產(chǎn)品批間的一致性。生產(chǎn)企業(yè)要積極開展中藥注射劑質(zhì)量標準的研究工作，提高藥品標準，確保中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量。對于多家生產(chǎn)的同一中藥注射劑，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)、科研單位和行業(yè)協(xié)會聯(lián)合開展研究，共同提高產(chǎn)品質(zhì)量標準。
國家局將把中藥注射劑作為標準提高計劃的重點領域，加快中藥注射劑國家標準的提高工作。要在以往中藥注射劑標準提高專項工作的基礎上，組織藥品檢驗機構(gòu)開展藥品標準研究工作，結(jié)合企業(yè)上報的藥品質(zhì)量標準資料，修訂和完善藥品質(zhì)量標準，本著成熟一批公布一批的原則，分批公布中藥注射劑國家標準。對于因藥材基源、藥材資源等問題已經(jīng)不能按照國家標準生產(chǎn)的品種，或已經(jīng)注銷生產(chǎn)文號且無企業(yè)生產(chǎn)的品種，其國家藥品標準將廢止。
請各�。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理部門高度重視中藥注射劑安全性再評價工作，認真組織轄區(qū)內(nèi)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)做好風險排查、質(zhì)量控制和相關研究工作，并加強監(jiān)督檢查，確保相關工作的落實，發(fā)現(xiàn)問題及時報告國家局。
附件：1．中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點
2．中藥注射劑安全性再評價基本技術要求
3．中藥注射劑安全性再評價資料報送要求
國家食品藥品監(jiān)督管理局
二○○九年七月十六日
附件1
中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點
中藥注射劑的生產(chǎn)應符合藥品GMP關于無菌制劑的有關規(guī)定，應具備相應的人員、廠房、設備、設施及各項管理制度并嚴格實施，應加強原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)工藝等各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，進行有效的全過程質(zhì)量控制和檢測，保證中藥注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。按照《中藥注射劑安全性再評價工作方案》的有關要求，為控制已上市中藥注射劑的安全風險，確保公眾用藥安全有效，制訂本要點。
一、原料
1.中藥注射劑的處方組成及用量應與國家標準一致。
2.應采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定。應固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。藥材標準中包含多種基原的，應固定使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的，應明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產(chǎn)地的，應提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。
處方中飲片的生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法和條件應固定，藥材來源及飲片質(zhì)量應具有可追溯性，藥材的要求同上。處方中含有國家標準收載提取物的，應固定來源，嚴格進行供應商審計，其生產(chǎn)條件應符合GMP要求。
3.應根據(jù)質(zhì)量控制的需要，建立可控性強的注射劑用原料質(zhì)量標準，完善質(zhì)量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點以及與制劑質(zhì)量控制的相關性，保證原料的質(zhì)量穩(wěn)定。
二、輔料及包裝材料
1.中藥注射劑所用輔料的種類及用量應與國家標準一致。包裝材料應與批準的一致。
2.注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴格進行供應商審計。
3.注射劑用輔料應符合法定藥用輔料標準（注射用）或注射用要求。應加強輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要時應進行精制，并制訂相應的質(zhì)量標準。
4．注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應符合相應質(zhì)量標準的要求，必要時應進行相容性研究。
三、生產(chǎn)工藝
1.中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標準的【制法】相違背。否則應提供相關的批準證明文件。
2.中藥注射劑應嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細節(jié)及相關質(zhì)控要求生產(chǎn)，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關鍵生產(chǎn)設備的原理及主要技術參數(shù)應固定。
3.生產(chǎn)工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應固定來源，并符合藥用要求，用于配液的還應符合注射用要求，必要時應進行精制，并制訂相應的標準。
4.法定標準中明確規(guī)定使用吐溫－80作為增溶劑的，應規(guī)定用量范圍，并進行相應研究和質(zhì)量控制。
5.生產(chǎn)工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內(nèi)毒素）污染情況進行研究，根據(jù)情況設置監(jiān)控點。應明確規(guī)定除熱原(或細菌內(nèi)毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，并考察除熱原效果及對藥物成分的影響。
6.如采用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(zhì)（包括聚合物等），應不影響藥品有效成分，并明確相關方法和條件，如濾器、濾材的技術參數(shù)（包括濾材的材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、壓力等）等，說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前后的對比研究資料�？稍诓挥绊懰幤酚行С煞值那疤嵯�，去除無效的已知毒性成分，并進行相應研究。
7.注射劑的整個生產(chǎn)過程中均應嚴格執(zhí)行GMP，關鍵工序、主要設備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)等必須符合要求，并采取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的滅菌工藝驗證資料。
四、質(zhì)量檢測
應根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，進行大類成分分析等基礎研究，建立合理的檢測項目和檢測方法，并對產(chǎn)品質(zhì)量進行檢測。
1.質(zhì)控項目的設置應充分考慮注射給藥以及藥品自身的特點，并盡可能全面反映藥品的質(zhì)量狀況。
2.檢測方法應具有充分的科學性和可行性，并經(jīng)過方法學驗證，符合相應要求。
3.檢查項除應符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外，還應根據(jù)研究結(jié)果，建立必要的檢查項目，如色澤、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、總固體（不包括輔料）、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成的制劑，應采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。必要時，應建立高分子量物質(zhì)檢查項。
4.應建立中藥注射劑的指紋圖譜，并根據(jù)與制劑指紋圖譜的相關性建立原料、中間體的指紋圖譜。指紋圖譜應盡可能全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成份，一般都應在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，必要時應建立多張指紋圖譜，以適應檢出不同大類成份的要求。
5.多成份注射劑應根據(jù)情況建立與安全性相關成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應建立其含量測定方法。含有多種大類成分的，一般應采用具專屬性的方法分別測定各大類成分中至少一種代表性成份的含量。含量測定項應確定合理的含量限度范圍（上下限）。
6.以藥材或飲片投料的，應制訂中間體的質(zhì)量標準，質(zhì)控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、含量測定、指紋圖譜、微生物等指標。
五、穩(wěn)定性考察
應對中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進行穩(wěn)定性考察，規(guī)定貯存條件及貯藏時間。應提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）。
附件2
中藥注射劑安全性再評價基本技術要求
為規(guī)范已上市中藥注射劑再評價工作，指導已上市中藥注射劑的深入研究，提高中藥注射劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，根據(jù)《中藥注射劑安全性再評價工作方案》和《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，結(jié)合已上市中藥注射劑實際情況，制定本基本技術要求。
一、藥學研究
（一）原料
1.中藥注射劑的處方組成及用量應與國家標準一致。
2.中藥注射劑處方中的原料應為具有法定標準的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標準的原料應建立其質(zhì)量標準，并附于制劑質(zhì)量標準后，僅供制備該制劑用。
3.應采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定。應固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。藥材標準中包含多種基原的，應固定使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的，應明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產(chǎn)地的，應提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。
處方中飲片的生產(chǎn)企業(yè)、炮制方法和條件應固定，藥材來源及飲片質(zhì)量應具有可追溯性，藥材的要求同上。
4.中藥注射劑所用原料應根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標準，必要時增加相關質(zhì)量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點以及與制劑質(zhì)量控制的相關性，保證原料的質(zhì)量。
5．處方中含有國家標準收載提取物的，應固定來源，嚴格進行供應商審計，其生產(chǎn)條件應符合GMP要求；應提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、原料執(zhí)行標準、批準文號、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等。
（二）輔料及包裝材料
1.中藥注射劑用輔料的種類及用量應與國家標準一致。包裝材料應與批準的一致。
2.注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應固定生產(chǎn)企業(yè)，嚴格進行供應商審計，應提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件、執(zhí)行標準、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協(xié)議等，進口輔料還應提供進口注冊證。
3.注射劑用輔料應符合法定藥用輔料標準（注射用）或注射用要求。應加強輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要時應進行精制，并制訂相應的質(zhì)量標準。應提供詳細的精制工藝、內(nèi)控標準及其依據(jù)。
4.注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應符合相應質(zhì)量標準的要求，必要時應進行相容性研究。
（三）生產(chǎn)工藝
1.中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)量標準的【制法】相違背。否則應提供相關的批準證明文件。
2.中藥注射劑應嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數(shù)、工藝細節(jié)及相關質(zhì)控要求生產(chǎn)，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。關鍵生產(chǎn)設備的原理及主要技術參數(shù)應固定。應提供實際生產(chǎn)工藝規(guī)程、近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄及檢驗報告。
3.生產(chǎn)工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應固定來源，并符合藥用要求。用于配液的還應符合注射用要求，必要時應進行精制，并制訂相應的標準。
4.法定標準中明確規(guī)定使用吐溫－80作為增溶劑的，應規(guī)定用量范圍，并進行相應研究和質(zhì)量控制。
5.生產(chǎn)工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內(nèi)毒素）污染情況進行研究，根據(jù)情況設置監(jiān)控點。應明確規(guī)定除熱原(或細菌內(nèi)毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，并考察除熱原效果及對藥物成分的影響。應提供相關研究資料。
6.生產(chǎn)工藝過程中應對高分子雜質(zhì)進行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中的高分子雜質(zhì)（包括聚合物等）的，應不影響藥品的有效成分。應明確相關方法和條件，如濾器、濾材的技術參數(shù)（包括濾材的材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、壓力等）等，說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前后的對比研究資料。
生產(chǎn)工藝過程中可在不影響藥品有效成分的前提下，去除無效的已知毒性成分，并進行相應研究。
7.注射劑生產(chǎn)的全過程均應嚴格執(zhí)行GMP相關要求，并采取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的滅菌工藝驗證資料。
（四）質(zhì)量研究
注射劑的質(zhì)量研究是指根據(jù)工藝、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究的需要而進行的基礎研究。
1.質(zhì)量研究包含文獻研究、化學成份研究、定性定量分析方法研究、生物學質(zhì)控方法的研究等。
2.注射劑中所含成份應基本清楚。應對注射劑總固體中所含成份進行系統(tǒng)的化學研究。有效成份制成的注射劑，其單一成份的含量應不少于90%，多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異，同品種中應以質(zhì)量控制水平較好的作為評價依據(jù)。
3.應結(jié)合產(chǎn)品的安全性、有效性及均一性，進行相關質(zhì)控方法的研究。
（五）質(zhì)量標準
應根據(jù)注射劑質(zhì)量控制的需要，結(jié)合質(zhì)量研究情況，建立合理的檢測項目和檢測方法，完善和提高質(zhì)量標準。
1.質(zhì)控項目的設置應考慮到注射給藥以及中藥注射劑自身的特點，并能全面地、靈敏地反映藥品質(zhì)量的變化情況。
以藥材或飲片投料的，為保證質(zhì)量穩(wěn)定，應制訂中間體的質(zhì)量標準。質(zhì)控項目至少應包括性狀、浸出物或總固體、專屬性鑒別和含量測定、指紋圖譜、微生物等指標。
2.質(zhì)量標準所用方法應具有充分的科學性和可行性，并經(jīng)過方法學的驗證，符合相應的要求。
3.制法項應明確各工藝步驟及技術參數(shù)，明確所用輔料的種類、規(guī)格及用量等。
4.檢查項除應符合現(xiàn)行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外，還應根據(jù)研究結(jié)果，建立必要的檢查項目，如色澤、pH值、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、總固體（不包括輔料）、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。
對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質(zhì)量研究中未檢出的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成的制劑，應采用揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。必要時，應建立高分子量物質(zhì)檢查項。
5.原料（藥材、飲片、提取物、有效部位等）、中間體、制劑均應分別研究建立指紋圖譜。還應進行原料、中間體、制劑指紋圖譜的相關性研究。指紋圖譜的研究應全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成分，一般都應在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，必要時應建立多張指紋圖譜，以適應檢測不同大類成分的需要。經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應當在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90％，對于不能體現(xiàn)的成份應有充分合理的理由。指紋圖譜的相似程度可采用相似度等指標進行評價，也可根據(jù)產(chǎn)品特點以特征峰比例等指標及指紋特征進行描述，并規(guī)定非共有峰數(shù)及相對峰面積限度等。指紋圖譜的比對還可采用對照提取物對照的方法。
6.有效成份制成的注射劑，主藥成份含量應不少于90％。多成份制成的注射劑結(jié)構(gòu)明確成份的含量因品種而異，同品種可參照質(zhì)量控制水平較好品種進行評價。
多成份制成的注射劑應分別采用專屬性的方法（如HPLC和/或GC等定量方法）測定各主要結(jié)構(gòu)類型成份中至少一種代表性成份的含量，還應建立與安全性相關成份的含量測定或限量檢查方法，如毒性成份、致敏性成份等。處方藥味中含有單一已上市注射劑成份的，應建立其含量測定方法。含量測定項應確定合理的含量限度范圍（上下限）。
（六）穩(wěn)定性研究
1.注射劑的穩(wěn)定性研究應根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標進行研究。
2.應對中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進行穩(wěn)定性考察，規(guī)定貯存條件及貯藏時間。應提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性分析研究資料。
3.給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進行研究。
二、非臨床安全性研究
1.對于在臨床使用中已發(fā)現(xiàn)安全性風險信號的，須有針對性的進行非臨床安全性研究，并注意研究方法的設計。
2.中藥注射劑如果沒有充分、規(guī)范的臨床安全性數(shù)據(jù)支持，應進行一般藥理學試驗、急性毒性試驗、長期毒性試驗、制劑安全性試驗、遺傳毒性試驗。根據(jù)遺傳毒性試驗結(jié)果考慮是否進行生殖毒性試驗、致癌試驗。
3.長期毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。2005年7月1日以后進行的急性毒性試驗應采用嚙齒類和非嚙類兩種動物。
4.制劑安全性試驗主要包括刺激性、過敏性、溶血性試驗。過敏性試驗至少應進行全身主動過敏試驗和被動皮膚過敏試驗。刺激性試驗、溶血性試驗應根據(jù)臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察。
5.如注射劑所用輔料用量超過常規(guī)用量，應提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料。如使用了未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，應提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時提供相關的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。
三、臨床研究
對中藥注射劑臨床安全性、有效性的研究和評價應基于藥品說明書功能主治范圍。說明書中的功能主治、給藥途徑和用法用量等都應有充分的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。
中藥注射劑在上市前應完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，對已經(jīng)完成上述研究的應按《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》提供相應的臨床研究總結(jié)資料。上市后已按法規(guī)要求正在進行或已經(jīng)完成Ⅳ期臨床試驗的，應提供相應的臨床研究總結(jié)資料。未進行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗的，應進行上市后臨床研究。
（一）以安全性評價為主要目的的臨床研究主要考察廣泛使用條件下藥品的安全性，主要研究不良反應情況（包括不良反應類型、不良反應發(fā)生率、不良反應影響因素等）及對特殊人群的影響。不良反應影響因素主要研究稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌。
以安全性評價為目的的臨床研究可采用觀察性或?qū)嶒炐远喾N藥物流行病學設計方法�？刹捎弥鲃颖O(jiān)測研究方法，并結(jié)合自發(fā)報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)和文獻研究數(shù)據(jù)進行研究。主動監(jiān)測為非干預性、觀察性研究，對一定時間、一定范圍內(nèi)收集的病例進行回顧性研究，或根據(jù)需要進行前瞻性監(jiān)測研究，獲取與安全性相關的監(jiān)測信息。為達到研究目的，主動監(jiān)測應遵循藥物流行病學的研究方法，并且需要足夠的樣本量。對于每個特定目的，其樣本量也應符合統(tǒng)計學要求。
對于在非臨床安全性研究中和臨床使用或監(jiān)測中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)安全性風險信號的，應結(jié)合研究目的有針對性的開展干預性的臨床試驗。
對上市后藥品臨床研究要充分考慮研究的目的、設計、實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、質(zhì)量控制等方面因素，以便判定證據(jù)是否充分、證據(jù)是否支持研究結(jié)論。
（二）以有效性為主要目的的臨床研究應結(jié)合臨床研究的目的進行設計和研究。臨床有效性研究一般應為隨機盲法對照試驗，臨床研究需符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。
1.單純證明已上市中藥注射劑的有效性為目的的臨床研究，在符合倫理學的前提下，應盡量采用注射給藥途徑的安慰劑作為對照研究。根據(jù)已上市品種適應癥的情況，合理選擇驗證的適應癥，每個適應癥單獨進行臨床研究，病例數(shù)需符合統(tǒng)計學要求。臨床研究結(jié)果主要療效指標需優(yōu)于安慰劑，且具有臨床價值。
2.對已上市同類注射劑進行比較的臨床研究：相同給藥途徑、相同適應癥的已上市注射劑，相互對照，臨床試驗目的是證明該注射劑與同類注射劑比較在有效性或安全性方面的優(yōu)勢與特色，病例數(shù)需符合統(tǒng)計學要求，主要療效指標需優(yōu)于對照藥。
（三）臨床研究與藥品說明書
藥品說明書的內(nèi)容應符合《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》（局令第24號）的要求，并應有研究數(shù)據(jù)的支持，特別是臨床研究數(shù)據(jù)，藥品說明書中功能主治、用法用量等項內(nèi)容應與國家批準的藥品說明書一致。除增加安全性信息外，變更功能主治、用法用量等項內(nèi)容應提供批準證明文件。
1.功能主治：應有充分的數(shù)據(jù)支持。
2.用法用量：應詳細描述臨床應用前藥物的配制、稀釋的方法、稀釋的溶液、稀釋的濃度，藥液配制后的存放時間、使用前需要對藥物性狀的觀察，滴注的速度、每次用藥的間隔時間，必要時應提供研究和文獻資料。
3.不良反應：應說明產(chǎn)品上市后安全性研究中涉及關聯(lián)性評價為“可能”、“很可能”、“肯定”的全部不良反應，并注明十分常見、常見、偶見、罕見的不良反應發(fā)生率，不良反應類型，不良反應的嚴重程度和轉(zhuǎn)歸。應特別注重對過敏反應以及臟器損害情況的研究。
4.禁忌：應說明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌。
5.注意事項：應說明給藥方式、合并用藥的影響、不適宜人群、救治方法等。
6.藥物相互作用：應說明可影響中藥注射劑安全性和有效性的藥物或食物配伍信息。重點觀察與臨床常用藥品配伍禁忌。
7.兒童用藥：應說明兒童用藥的安全性信息及注意事項，并提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書應闡明尚未有兒童使用的臨床研究資料。
8.孕婦及哺乳期婦女用藥：應說明孕婦及哺乳期婦女用藥的安全性信息及注意事項，并提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書應闡明尚未有孕婦及哺乳期婦女使用的臨床研究資料。
9.老年患者用藥：應說明老年患者用藥的安全性信息及注意事項，并提供相應的研究資料或文獻資料。如果不能提供此方面的資料，說明書應闡明尚未有老年患者使用的臨床研究資料。
四、企業(yè)對藥品風險的控制能力
在上述工作的基礎上，應主動跟蹤藥品上市后的安全性信息，按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》的要求主動開展監(jiān)測工作，制定《風險管理計劃》，提供可行有效的風險控制措施。有關要求如下：
1.應主動收集報告。應根據(jù)銷售范圍確定主動收集報告的對象，并主動收集用藥信息。
2.應輔導醫(yī)生根據(jù)說明書內(nèi)容正確使用藥品，并告知患者用藥的風險。
3.應建立嚴重不良事件及群體不良事件處理程序。建立有效的工作機制及時獲知、報告及處理嚴重不良事件及群體不良事件。告知用藥單位在使用前應制定有效的搶救預案。
4.可疑即報及定期報告。出現(xiàn)任何用藥后的安全性信息都要本著可疑即報的原則進行報告，嚴重事件及群體事件要立即報告。
5.及時分析評價不良事件，開展相關研究。及時分析不良事件與藥品的相關性及成因，控制風險相對應的因素。繼續(xù)開展相關安全性研究，包括文獻研究、試驗研究、上市后研究等。根據(jù)研究評價結(jié)果采取必要的風險控制措施。
6.應建立有效的專項組織機構(gòu)，保障監(jiān)測工作順利開展。專項組織機構(gòu)應落實工作負責人及具體實施人員，建立相關工作制度，形成常規(guī)工作態(tài)勢。告知用藥單位、營銷單位、監(jiān)管部門專項組織機構(gòu)涉及人員的聯(lián)系方式。
五、企業(yè)對本品的研究綜述
應說明本品藥學研究、非臨床研究、臨床研究、上市后監(jiān)測情況、文獻研究情況，并對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行總體評價。
附件3
中藥注射劑安全性再評價資料報送要求
資料 編號 | 資料名稱 | 資料要求 |
| 資料目錄 | 提供本品所提交資料的詳細目錄。 |
資料1. | 基本 情況 | 1.1 | 概述：簡要介紹本品的處方組成（配伍及配比）、來源、方解（若本品處方發(fā)生變化，詳細介紹其演變過程和依據(jù)）和功能主治，研發(fā)、注冊、生產(chǎn)情況及其變更情況（包括工藝、輔料、關鍵生產(chǎn)設備、標準、包裝的變更等），中藥品種保護和臨床使用情況等。 |
1.2 | 證明文件：提供本品注冊、生產(chǎn)及變更的批準證明文件。 |
1.3 | 說明書：提供本品現(xiàn)行說明書，并說明其變更情況。 |
1.4 | 生產(chǎn)：說明本品近5年的生產(chǎn)和銷售狀況，明確每年生產(chǎn)和銷售的支/瓶數(shù)量，計算每年使用人次，并說明計算方法。 |
1.5 | 研究綜述：提供本品藥學研究、非臨床研究、臨床研究、上市后監(jiān)測及文獻研究結(jié)果的總結(jié)，并對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行總體評價。 |
資料2. | 原料研究 資料 | 2.1 | 原料基本情況：說明本品所用原料（有效成份、部位、提取物、藥材、飲片等）的原藥材基原、產(chǎn)地、采收、產(chǎn)地加工、炮制、貯藏方法。（若采用的有效成份、有效部位、提取物為購入的，應提供其生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件和批準證明文件）。 |
2.2 | 原料質(zhì)量標準：提供本品所用原料的法定質(zhì)量標準及本企業(yè)現(xiàn)行內(nèi)控質(zhì)量標準。 |
2.3 | 原料檢驗報告：提供本品近期使用的5批原料的質(zhì)量檢驗報告。 |
2.4 | 原料供貨協(xié)議：提供本品已確定原料供貨商的供貨協(xié)議和購貨發(fā)票。 |
2.5 | 其它：藥品生產(chǎn)企業(yè)認為必須提供的其它與原料研究有關的資料。 |
資料3. | 輔料研究 資料 | 3.1 | 輔料來源：詳細介紹本品所用輔料的來源（提供生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)證明文件和/或批準證明文件）。 |
3.2 | 輔料質(zhì)量標準：提供本品所用輔料的法定質(zhì)量標準和本企業(yè)現(xiàn)行內(nèi)控質(zhì)量標準。如經(jīng)精制，還需說明精制方法。 |
3.3 | 輔料檢驗報告：提供本品近期使用的5批輔料的質(zhì)量檢驗報告。 |
3.4 | 輔料供貨協(xié)議：提供本品已確定輔料供貨商的供貨協(xié)議和購貨發(fā)票。 |
資料 編號 | 資料名稱 | 資料要求 |
資料4. | 制備工藝 研究資料 | 4.1 | 制備工藝：提供本品包括工藝參數(shù)在內(nèi)的詳細的現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程（包括原料的前處理、提取、純化、濃縮、干燥、注射劑的處方、配制、灌裝、無菌處理、包裝等工藝過程和工藝參數(shù)）及近期連續(xù)5批產(chǎn)品生產(chǎn)記錄。 |
4.2 | 制備用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等來源和標準：提供本品生產(chǎn)過程中所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等的來源、質(zhì)控標準，如進行精制需提供精制后的內(nèi)控標準。 |
4.3 | 處方研究：應說明本品的制劑處方，并提供相應的研究資料。 |
4.4 | 滅菌研究：提供本品滅菌工藝研究及驗證資料。 |
4.5 | 除熱原研究：提供本品除熱原工藝研究及驗證資料。 |
4.6 | 去除高分子物質(zhì)研究：提供本品去除無效高分子物質(zhì)研究及驗證資料。 |
4.7 | 工藝變更：比較本品現(xiàn)行工藝與法定標準收載的制備工藝有哪些改變，并提供改變的依據(jù)。 |
4.8 | 其它：藥品生產(chǎn)企業(yè)認為必須提供的其它工藝研究及驗證資料。 |
資料5. | 質(zhì)量研究 資料 | 5.1 | 質(zhì)量研究文獻：提供本品質(zhì)量相關的文獻研究綜述及文獻資料。 |
5.2 | 質(zhì)量研究：提供本品化學成分研究、定性定量分析方法研究、生物學指控方法研究等資料。 |
5.3 | 其它：藥品生產(chǎn)企業(yè)認為必須提供的其它質(zhì)量研究相關資料。 |
資料6. | 質(zhì)量標準 研究資料 | 6.1 | 質(zhì)量標準：提供本品的法定質(zhì)量標準，并說明出處；提供本品現(xiàn)行的內(nèi)控質(zhì)量標準及其起草說明。 |
6.2 | 檢驗報告：提供4.1資料中涉及5批產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告。 |
6.3 | 中間體質(zhì)量標準：提供中間體的質(zhì)量標準及其起草說明。 |
資料7. | 穩(wěn)定性研究資料 | 7.1 | 原料、中間體、成品穩(wěn)定性研究：提供本品所用藥材、提取物、中間體穩(wěn)定性考察資料，明確儲存條件和存儲時間。提供本品三批產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察資料及回顧性分析研究資料。 |
7.2 | 配伍穩(wěn)定性研究：提供本品與稀釋液（種類、濃度）及與臨床常用藥品配伍穩(wěn)定性研究資料 |
資料8. | 藥包材研究資料 | 8.1 | 藥包材來源：提供本品直接接觸藥品藥包材的生產(chǎn)廠家及其資質(zhì)證明文件。 |
8.2 | 藥包材質(zhì)量標準：提供本品直接接觸藥品藥包材的質(zhì)量標準，并說明出處。 |
8.3 | 藥包材相容性研究：提供本品與所用包材的相容性研究資料。 |
8.4 | 藥包材供貨協(xié)議：提供已確定藥包材供貨商的供貨協(xié)議。 |
資料 編號 | 資料名稱 | 資料要求 |
資料9. | 非臨床安全性研究資料 | 9.1 | 安全性研究文獻：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述。 |
9.2 | 一般藥理學研究：提供本品的一般藥理學試驗研究資料。 |
9.3 | 急性毒性研究：提供本品的急性毒性試驗研究資料。 |
9.4 | 長期毒性研究：提供本品的長期毒性試驗研究資料。 |
9.5 | 制劑安全性試驗：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。 |
9.6 | 遺傳毒性試驗：提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。 |
9.7 | 其它：必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等。 |
資料10. | 臨床研究 資料 | 10.1 | 臨床研究文獻：提供本品臨床研究的文獻資料。 |
10.2 | 上市前臨床研究：提供本品I～Ⅲ期臨床試驗總結(jié)報告。 |
10.3 | 上市后臨床研究：提供本品上市后臨床試驗總結(jié)報告（包括Ⅳ期臨床試驗） |
資料11. | 上市后安全性監(jiān)測研究資料 | 11.1 | 安全性監(jiān)測文獻：提供本品上市以來不良反應/事件監(jiān)測的文獻資料。 |
11.2 | 安全性監(jiān)測總結(jié)報告：提供本品上市以來不良反應/事件監(jiān)測總結(jié)報告。 |
資料12 | 風險管理 資料 | 提供針對本產(chǎn)品制定的風險管理計劃 |
備注：
1. 所有資料用A4紙打印，資料1-12獨立裝訂并報送2份；資料1-8獨立裝訂并報送3份；資料1，4獨立裝訂并報送1份；所有報送資料都應分別準備目錄。
2. 在資料首頁應注明資料編號名稱、單位名稱、簽章、聯(lián)系人和聯(lián)系電話。
3．所有研究資料均需有研究單位公章。
4．已完成的研究資料應保證真實性、完整性。尚未完成的和未進行的研究應書面予以說明。
5．藥品生產(chǎn)企業(yè)應一次性提交再評價資料，必要時，可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)再補充資料。
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正文 
